Ревматоидный артрит этиология патогенез

Ревматоидный артрит. Этиология и патогенез

Ревматоидный артрит — хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования.

На долю РА приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3%, а у близких родственников она достигает 3—5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами (соотношение 3:1). Основными симптомами РА являются постоянные боли в суставах воспалительного характера и прогрессирующее нарушение их функций, что приводит к снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидности. Так, почти 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% — в течение первых двух лет болезни.

Продолжительность жизни при РА, согласно данным проспективных исследований, также уменьшается из-за сопутствующих заболеваний (инфекции, поражение сердечно-сосудистой системы, почек, легких и др.), развитие которых связывается как с прогрессированием иммуновоспалительного процесса, так и с ятрогенной иммуносупрессией.

Этиология и патогенез

До настоящего времени этиология РА остается неизвестной. Возможно, в развитии заболевания определенную триггерную роль играют некоторые вирусы — вирус Эпштейна—Барр, лимфотропный Т-клеточный вирус, человеческий парвовирус В19 и др. В частности, антитела к вирусу Эпштейна—Барр (ВЭБ) в высоких титрах выявляются у 80% больных РА; выявлена более высокая частота инфицирования ВЭБ лимфоцитов у пациентов с РА по сравнению с клетками здоровых доноров. В эксперименте развитие артрита у мышей вызывалось культурой ретровирусов, выделенных из синовиальной жидкости больных РА. Рассматривается точка зрения о том, что вирусная инфекция может запускать процесс поликлональной В-клеточной активации с последующим синтезом ревматоидных факторов плазмоцитами, что и наблюдается при РА.

Развитие РА также связывается с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA. Так, около 90% больных являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов локуса HLA-DR4 (Dw4, Dwl4 или Dwl5). При этом носительство HLA-DR4 у больных с серопозитивным РА достигает 70%, в то время как в популяции частота его встречаемости не превышает 25%. Влияние этих антигенов системы HLA на развитие РА связывается с наличием в них общих аминокислотных последовательностей (глутамин-лизин), определяющих предрасположенность к заболеванию. Кроме того, имеется определенная связь между локусом HLA-DR4 и тяжестью течения РА, а также гиперпродукцией ревматоидных факторов и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах.

Инициальные воспалительные изменения происходят в синовиальной оболочке суставов, куда «рекрутируются» иммунокомпетентные клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины, а также антитела к компонентам синовии. Увеличение в полости сустава концентрации веществ с потенциально аутоантигенными свойствами еще больше усиливает иммуновоспалительную реакцию, вызывающую дальнейшее повреждение суставных тканей. При этом активация и агрессивная пролиферация синовиальных клеток, а также суставных макрофагов модулируется различными колониестимулирующими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокинами, продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и другими медиаторными субстанциями.

В частности, антиген-специфическая активация С04+Т-лимфоцитов по ТЫ типу, характерная для РА, приводит к гиперпродукции интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона-у, ИЛ-17, а также к дисбалансу между провоспалительными (фактор некроза опухоли а — ФНО-а, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и антивоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1в и др.) с преобладанием продукции первых над вторыми.

Не исключено, что запуск Т-клеточного звена иммунитета может происходить под действием у-интерферона (ИФН-у), продукция которого увеличивается в ответ на вирусную инфекцию. В свою очередь, активированные Т-хелперы I типа, продуцируя ИЛ-2 и целый ряд провоспалительных цитокинов, индуцируют пролиферацию В-лимфоцитов и, соответственно, продукцию антител. Наконец, под влиянием того или иного биологического агента происходит значительное повышение содержания С3b и компонентов комплемента, что может вести, в свою очередь, к стимуляции Т-лимфоцитов I типа, а увеличение продукции макрофагами трансформирующего фактора роста в (TGF-p) способствует активации Т-хелперов III типа, причем этот процесс протекает без наличия антигена.

Таким образом, под влиянием пока не установленного этиологического фактора и наличии предрасполагающих факторов в патологический процесс могут вовлекаться практически все компоненты иммунной системы, однако ведущее патогенетическое значение в развитии РА придается нарушениям в ее Т- и В-клеточных звеньях.

Фактору некроза опухолей а придается особое значение в иммунопатогенезе РА. Считается, что в дебюте заболевания преобладает синтез именно этого цитокина, который обладает способностью запускать целый каскад иммунопатологических реакций, в том числе стимулировать продукцию других провоспалительных субстанций, а неконтролируемый синтез ФНО-а лежит в основе хронизации патологического процесса и прогрессирующих костных деструктивных изменений. В частности, ФНО-а принимает участие в развитии клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, снижение массы тела и др.), индуцирует экспрессию молекул адгезии, стимулирует неоангиогенез, пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса и т.д.

Читать еще:  Воспаление пятки лечение

В результате возникших иммунных нарушений В-лимфоциты продуцируют агрегированный IgG, обладающий способностью вступать в иммунную реакцию по типу антиген — антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы (РФ) — классов IgG и IgM. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, образующих при соединении с антигеном иммунные комплексы, которые циркулируют в периферической крови и откладываются в тканях, вызывая их повреждение (рис. 4.1). В недавних исследованиях было убедительно показано, что не только РФ, но и аутоантитела с другой специфичностью (например, антикератиновые антитела, антиперинуклеарный фактор и др.) могут играть важную роль в развитии заболевания.

Таким образом, в основе патогенеза РА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. При этом максимальные воспалительные изменения, индуцируемые резидентными синовиальными клетками (синовиоцитами А, фибробластами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами), в дебюте заболевания наблюдаются именно в синовиальной оболочке суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. При прогрессировании иммунных нарушений формируется типичная клиническая картина РА с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма.

Ревматоидный артрит этиология патогенез

В настоящее время изучение ревматоидного артрита приобретает общемедицинское значение, так как способствует пониманию сущности фундаментальных механизмов развития патологии и совершенствования фармакотерапии других распространенных заболеваний человека (атеросклероз, сахарный диабет типа II, остеопороз и др.), которые патогенетически связаны с хроническим воспалением [1].

Данное заболевание имеет большое социальное значение вследствие его широкого распространения. Ревматоидный артрит составляет около 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости ревматоидного артрита в популяции колеблется от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3-5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами [2].

Точные причины развития ревматоидного артрита до сих пор не установлены. Считается, что ревматоидный артрит носит мультифакторную этиологическую направленность, в соответствии с которой заболевание может развиться под влиянием разнообразных воздействий внешней среды при наличии генетически обусловленной предрасположенности к заболеванию. В качестве возможных инфекционных факторов выделяют микоплазмы, ретровирусы, вирус Эпштэйна-Барр, цитомегаловирус, однако для реализации активности перечисленных инфекций необходимы определенные условия внешней среды. Для ревматоидного артрита таковыми являются тяжелый физический труд, неблагоприятные условия жизни, низкий уровень образования, распад семьи. Развитие ревматоидного артрита ассоциируется с носительством HLA-DR4 и HLA-DR1. Ассоциация между носительством определенных аллелей II класса главного комплекса гистосовместимости, имеющих общие аминокислотные последовательности, указывает на важную роль опосредуемой Т-лимфоцитами генетической предрасположенности к развитию данного заболевания.

Неизвестно, каким образом инфекция приводит к хроническому воспалению суставов. Возможно, ревматоидный артрит развивается в результате длительной персистенции возбудителя в суставах или накопления продуктов его жизнедеятельности в синовиальной оболочке. Не исключено, что при повреждении тканей сустава под действием инфекции появляются новые антигены, на которые развивается иммунный ответ, то есть процесс развивается по типу аутоиммунного воспаления. Кроме того, в основе ревматоидного артрита может лежать молекулярная мимикрия (сходство между чужеродными и собственными антигенами), в результате которой при иммунном ответе на антигены возбудителя вырабатываются антитела к аутоантигенам суставов.

Характер изменений в синовиальной оболочке подтверждает, что в патогенезе ревматоидного артрита участвуют иммунные механизмы, которые сопровождаются глубокими нарушениями иммунного ответа, а также количественным и качественным дисбалансом иммунокомпетентных клеток, нарушением регуляции активности медиаторов воспаления, вовлечением сосудов микроциркуляторного русла с нарушениями агрегатного состояния крови, повышением вязкости крови и формированием порочного круга, вовлекающего в себя практически все системы организма. В патогенезе ревматоидного артрита задействованы как факторы гуморального (Ig G и Ig М ревматоидные факторы), так и клеточного (Т-лимфоциты) иммунитета.

Для ранних стадий заболевания характерно поражение мелких сосудов и пролиферация синовиоцитов. Через некоторое время в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите появляются периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Затем развивается отек синовиальной оболочки с выбуханием ее ворсин в полость сустава. В синовиальной оболочке постепенно разрастается соединительная ткань. Лимфоидные инфильтраты образуют фолликулы, напоминающие ревматоидные узелки. Возникновение деструктивных изменений хряща связано с формированием в синовии паннуса – грануляционной ткани, которая проникает в хрящ и разрушает его. Столь характерная для ревматоидного артрита деформация суставов связана с хроническим воспалением не только суставных, но и околосуставных тканей и мышц. В связи с этим ревматоидный артрит относят к хроническому системному воспалительному заболеванию.

Читать еще:  Приобретенное плоскостопие

Лечение ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины. Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как «базисные противовоспалительные препараты», применяются в ревматологии уже более 30 лет [3]. Однако только в течение последнего десятилетия были обобщены результаты основных исследований, посвященных оптимизации фармакотерапии данного заболевания. В настоящее время помимо стандартных медикаментозных групп препаратов, применяемых для лечения ревматоидного артрита, включающих в себя препараты базисной терапии (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин и др.), глюкокортикоидные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты, в мире зарегистрированы так называемые генно-инженерные биологические препараты, представляющие собой новый этап в развитии лечения ревматоидного артрита. Эти препараты позволяют осуществлять целенаправленное воздействие на ключевые механизмы развития ревматоидного воспаления. Наиболее широко в России применяются препараты из группы ингибиторов фактора некроза опухоли – альфа (ФНО-α), ключевого цитокина, участвующего в развитии ревматоидного воспаления. Полагают, что ФНО-α и другие провоспалительные цитокины являются основными факторами трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней стадии ревматоидного артрита, в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур [4].

Известны новые биологические препараты, обладающие избирательной способностью влиять на те или иные механизмы воспаления при ревматоидном артрите. К ним относятся моноклональные антитела, которые, связываясь с поверхностными антигенами клетки, ведут к ее разрушению посредством активации системы комплемента, индукции клеточно-опосредованной цитотоксичности или апоптоза. Для лечения ревматоидного артрита также используют и рекомбинантные формы интерферона, как альфа, так и гамма.

Особый интерес для ревматологов представляют комбинации, в которых один из препаратов хотя бы отчасти подавляет отрицательное влияние другого. Такой комбинацией и стало сочетание диклофенака с пентоксифиллином, обладающее выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью у больных ревматоидным артритом.

Современные противоревматические препараты не увеличивают продолжительность жизни пациентов и не препятствуют раннему выходу их на инвалидность. Несмотря на проводимое лечение, только у 10% больных имеет место доброкачественное течение ревматоидного артрита с редкими обострениями, у 65-70% заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с частыми обострениями и неполными ремиссиями, а у остальных развивается «злокачественный» вариант течения с множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой фармакотерапии и тяжелыми, потенциально смертельными нарушениями функций внутренних органов.

Поэтому весьма актуальным остается поиск лекарственных препаратов пригодных для лечения ревматоидного артрита, которые помогут усовершенствовать подходы к фармакотерапии с использованием современных медицинских технологий и фундаментальных механизмов развития этого заболевания.

VII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум – 2015

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА: ЭТИОЛОГИЯ,ПАТОГЕНЕЗ И ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

В настоящее время изучение ревматоидного артрита приобретает общемедицинское значение, так как способствует пониманию сущности фундаментальных механизмов развития патологии и совершенствования фармакотерапии других распространенных заболеваний человека (атеросклероз, сахарный диабет типа II, остеопороз и др.), которые патогенетически связаны с хроническим воспалением [1].

Данное заболевание имеет большое социальное значение вследствие его широкого распространения. Ревматоидный артрит составляет около 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости ревматоидного артрита в популяции колеблется от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3-5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами [2].

Точные причины развития ревматоидного артрита до сих пор не установлены. Считается, что ревматоидный артрит носит мультифакторную этиологическую направленность, в соответствии с которой заболевание может развиться под влиянием разнообразных воздействий внешней среды при наличии генетически обусловленной предрасположенности к заболеванию. В качестве возможных инфекционных факторов выделяют микоплазмы, ретровирусы, вирус Эпштэйна-Барр, цитомегаловирус, однако для реализации активности перечисленных инфекций необходимы определенные условия внешней среды. Для ревматоидного артрита таковыми являются тяжелый физический труд, неблагоприятные условия жизни, низкий уровень образования, распад семьи. Развитие ревматоидного артрита ассоциируется с носительством HLA-DR4 и HLA-DR1. Ассоциация между носительством определенных аллелей II класса главного комплекса гистосовместимости, имеющих общие аминокислотные последовательности, указывает на важную роль опосредуемой Т-лимфоцитами генетической предрасположенности к развитию данного заболевания.

Неизвестно, каким образом инфекция приводит к хроническому воспалению суставов. Возможно, ревматоидный артрит развивается в результате длительной персистенции возбудителя в суставах или накопления продуктов его жизнедеятельности в синовиальной оболочке. Не исключено, что при повреждении тканей сустава под действием инфекции появляются новые антигены, на которые развивается иммунный ответ, то есть процесс развивается по типу аутоиммунного воспаления. Кроме того, в основе ревматоидного артрита может лежать молекулярная мимикрия (сходство между чужеродными и собственными антигенами), в результате которой при иммунном ответе на антигены возбудителя вырабатываются антитела к аутоантигенам суставов.

Читать еще:  Лечение тромба в ноге народными средствами

Характер изменений в синовиальной оболочке подтверждает, что в патогенезе ревматоидного артрита участвуют иммунные механизмы, которые сопровождаются глубокими нарушениями иммунного ответа, а также количественным и качественным дисбалансом иммунокомпетентных клеток, нарушением регуляции активности медиаторов воспаления, вовлечением сосудов микроциркуляторного русла с нарушениями агрегатного состояния крови, повышением вязкости крови и формированием порочного круга, вовлекающего в себя практически все системы организма. В патогенезе ревматоидного артрита задействованы как факторы гуморального (Ig G и Ig М ревматоидные факторы), так и клеточного (Т-лимфоциты) иммунитета.

Для ранних стадий заболевания характерно поражение мелких сосудов и пролиферация синовиоцитов. Через некоторое время в синовиальной оболочке при ревматоидном артрите появляются периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Затем развивается отек синовиальной оболочки с выбуханием ее ворсин в полость сустава. В синовиальной оболочке постепенно разрастается соединительная ткань. Лимфоидные инфильтраты образуют фолликулы, напоминающие ревматоидные узелки. Возникновение деструктивных изменений хряща связано с формированием в синовии паннуса – грануляционной ткани, которая проникает в хрящ и разрушает его. Столь характерная для ревматоидного артрита деформация суставов связана с хроническим воспалением не только суставных, но и околосуставных тканей и мышц. В связи с этим ревматоидный артрит относят к хроническому системному воспалительному заболеванию.

Лечение ревматоидного артрита остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины. Подавляющее большинство лекарственных средств, которые определяются как «базисные противовоспалительные препараты», применяются в ревматологии уже более 30 лет [3]. Однако только в течение последнего десятилетия были обобщены результаты основных исследований, посвященных оптимизации фармакотерапии данного заболевания. В настоящее время помимо стандартных медикаментозных групп препаратов, применяемых для лечения ревматоидного артрита, включающих в себя препараты базисной терапии (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин и др.), глюкокортикоидные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты, в мире зарегистрированы так называемые генно-инженерные биологические препараты, представляющие собой новый этап в развитии лечения ревматоидного артрита. Эти препараты позволяют осуществлять целенаправленное воздействие на ключевые механизмы развития ревматоидного воспаления. Наиболее широко в России применяются препараты из группы ингибиторов фактора некроза опухоли – альфа (ФНО-α), ключевого цитокина, участвующего в развитии ревматоидного воспаления. Полагают, что ФНО-α и другие провоспалительные цитокины являются основными факторами трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней стадии ревматоидного артрита, в хроническое с развитием паннуса и необратимым разрушением суставных структур [4].

Известны новые биологические препараты, обладающие избирательной способностью влиять на те или иные механизмы воспаления при ревматоидном артрите. К ним относятся моноклональные антитела, которые, связываясь с поверхностными антигенами клетки, ведут к ее разрушению посредством активации системы комплемента, индукции клеточно-опосредованной цитотоксичности или апоптоза. Для лечения ревматоидного артрита также используют и рекомбинантные формы интерферона, как альфа, так и гамма. Особый интерес для ревматологов представляют комбинации, в которых один из препаратов хотя бы отчасти подавляет отрицательное влияние другого. Такой комбинацией и стало сочетание диклофенака с пентоксифиллином, обладающее выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью у больных ревматоидным артритом.

Современные противоревматические препараты не увеличивают продолжительность жизни пациентов и не препятствуют раннему выходу их на инвалидность. Несмотря на проводимое лечение, только у 10% больных имеет место доброкачественное течение ревматоидного артрита с редкими обострениями, у 65—70% заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с частыми обострениями и неполными ремиссиями, а у остальных развивается «злокачественный» вариант течения с множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой фармакотерапии и тяжелыми, потенциально смертельными нарушениями функций внутренних органов.

Поэтому весьма актуальным остается поиск лекарственных препаратов пригодных для лечения ревматоидного артрита, которые помогут усовершенствовать подходы к фармакотерапии с использованием современных медицинских технологий и фундаментальных механизмов развития этого заболевания.

1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. Архив 2004; № 5.- С. 5-7.

2. Амирджанова В.Н. Ревматоидный артрит и качество жизни больных: методология исследований, валидация инструментов, оценка эффективности терапии: автореф. дис. … докт. мед. наук. – М., 2008. – 49 с.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector