Скелетная дисплазия

Молекулярная диагностика скелетных дисплазий у плода

Таргетное секвенирование экзомов отца, матери и ребенка при подозрении на аномалии роста скелета в большинстве случаев позволяет поставить точный диагноз.

Несовершенный остеогенез у взрослого. Источник изображения: Википедия

Несовершенный остеогенез у взрослого. Источник изображения: Википедия

Непрогнозируемые аномалии развития наблюдаются у 2—5% плодов, цитогенетический и основанный на микрочипах подходы дают точный диагноз примерно в 40% случаев. Группа под руководством професора Лин Читти из детского госпиталя Грейт-Ормонд-Стрит (Лондон) проверила диагностические возможности экзомного секвенирования трио «отец-мать-ребенок». Диагноз удалось поставить в 81% случаев. «Мы полагаем, что это улучшит пренатальную диагностику и консультирование родителей, которые вынуждены принимать непростое решение после того, как у их будущего ребенка обнаружили аномалии», — говорится в статье.

Скелетные дисплазии — гетерогенная группа заболеваний, вызванных наследственными дефектами развития костной и хрящевой тканей. Для них характерны задержка роста, изменения в строении конечностей, в некоторых случаях возможны смерть плода или младенца в первые месяцы после рождения. Диагностика основана на клинических и рентгенологических данных, однако пренатальный диагноз удается поставить далеко не всегда. Для многих форм известен соответствующий генный вариант, и тогда возможна молекулярная диагностика.

В исследовании участвовали беременные, которые проходили или должны были пройти инвазивное тестирование после того, как УЗИ обнаружило аномалии у плода, указывающие на высокую вероятность скелетной дисплазии. Для секвенирования отобрали 16 супружеских пар, ожидающих ребенка. У родителей брали кровь, у плода — хорионические ворсинки или амниоциты (клетки, содержащиеся в амниотической жидкости)

Экзомы секвенировали на платформе Illumina NextSeq500 — это были экзомы родителей и плода, кроме одного случая, когда секвенировали родителей и другого их ребенка из-за низкого уровня фетальной ДНК. Фетальную ДНК во всех 16 случаях затем секвенировали по Сэнгеру, чтобы подтвердить находки. Исследовали регион длиной 2 млн п.н., содержащий все гены, с которыми могут быть связаны заболевания этой группы (авторы назвали его GOSHome, от Great Ormond Street Hospital ) Анализировали набор из 240 генов, ассоциированных со скелетными дисплазиями.

В 13 случаях из 16 исследователи смогли поставить точный диагноз. В том числе они нашли четыре рецессивных заболевания — наследование патогенных вариантов от обоих родителей, а также шесть доминантных вариантов, возникших de novo, и два унаследованных по материнской линии.

Интересно, что в случаях, когда доминантный патогенный вариант был унаследован от матерей, те не знали, что являются носительницами. Например, у плода УЗИ показало короткие искривленные ножки; мать была невысокого роста, и в беседе с ней выяснилось, что у нее, как и у ее родственников, часто бывали переломы. И она, и ребенок оказались гетерозиготами по патогенному варианту COL1A2, то есть у обоих был редкий аутосомно-доминантный дефект — несовершенный остеогенез четвертого типа.

В трех случаях диагноз поставить не удалось: в двух обнаружили генные варианты неясного значения (та же мутация есть у одного из родителей, но фенотипически не проявляется), в одном патогенных вариантов не нашли.

Читти и ее коллеги особо отмечают, что исследование во всех случаях заняло весьма немного времени, 11-41 день, и это важный фактор, когда речь идет о консультировании беременных. Некоторые пары по итогам исследования приняли решение об аборте, но как минимум в одном случае родители, получив результат, решили беременность сохранить. (У плода обнаружили ту же аномалию, что у их старшего ребенка, — гомозиготную мутацию в гене OBSL1. Люди с таким генотипом имеют маленький рост и характерные внешние черты, но опасности для жизни и здоровья нет.) Авторы, однако, признают, что выборка была небольшой и исследования необходимо продолжать.

Natalie Chandler et al. // Rapid prenatal diagnosis using targeted exome sequencing: a cohort study to assess feasibility and potential impact on prenatal counseling and pregnancy management. // Genetics in Medicine, 2018, DOI: 10.1038/gim.2018.30

Скелетная дисплазия

Частота скелетных дисплазии, выявляемых в неонатальном периоде (исключая ампутации конечностей), составляет 2,4 на 10 000 родов. По данным крупного исследования, 23% плодов с данной патологией родились мертвыми и 32% новорожденных умерли в течение первой недели жизни. Общая частота скелетных дисплазии среди случаев перинатальной смертности составила 9,1 на 1000 родов.

Наиболее часто встречающимися видами заболеваний из этой группы являлись танатофорная дисплазия, ахондроплазия, несовершенный остеогенез и ахондрогенез. Они составили 62% всех случаев летальных скелетных дисплазии. Из нелетальных мальформаций наиболее часто отмечалась ахондроплазия.

По данным другой крупной работы, сообщающей о распространенности и классификации летальных скелетных дисплазии у новорожденных в западной Шотландии, частота этой патологии составила 1,1 случай на 10 000 родов. Наиболее часто диагностировались танатофорная дисплазия (1 на 42 000), несовершенный остеогенез (1 на 56 000), точечная хондродисплазия (1 на 84 000), кампомелическая дисплазия (1 на 112 000) и ахондрогенез (1 на 112 000).

Читать еще:  Тянет ногу от бедра до стопы причины

По результатам S.A. Ramussen et al., частота скелетных аномалий в их лонгитудинальном исследовании составила 2,14 на 10 000 родов в группе, которая включала случаи прерывания беременности по медицинским показаниям, мертворождения в сроки более 20 нед и рождение живых детей, у которых скелетные дисплазий были выявлены в течение первых 5 дней жизни.
Частота летальных исходов была 0,95 на 10 000 родов.

Классификация скелетных дисплазий

Фундаментальной проблемой классификации скелетных дисплазий является то обстоятельство, что патогенез этих заболеваний в значительной степени остается неизвестным. Для создания единой терминологии группа экспертов на встрече в Париже в 1977 г. предложила Международную номенклатуру скелетных дисплазий, основанную на описательных данных клинического и рентгенологического характера.

Эта классификация подверглась пересмотру в 1992 г. и была реклассифицирована с учетом рентгенологических и морфологических критериев. Новая классификация группировала морфологически сходные заболевания в семейства по принципу предполагаемой аналогичности патогенетических механизмов. Международная группа по исследованию костных дисплазий провела встречу в Лос-Анджелесе (Калифорния, США) в 1977 г. и внесла изменения в Парижскую классификацию, которая получила название Конституциональных заболеваний костной системы.

В ходе последнего пересмотра номенклатуры заболеваний была проведена перегруппировка нозологии, на основании современных данных об этиопатогенетических факторах, касающихся дефектов генов и соответствующих белков. Заболевания, при которых дефекты были достоверно обнаружены, были перегруппированы в отдельные семейства в зависимости от выявленных мутаций. Так в группу «Ахондроплазии» были отнесены заболевания, обусловленные мутациями генов FGFR-3; в группу «Диастрофические дисплазий» – гена DTDST; в группу «Коллагенопатии II типа» – гена COL2A1; и в группу «Коллагенопатии XI типа» – гена СОМР.

Было добавлено несколько групп, включая группы «Летальные скелетные дисплазий», «С переломами костей» и группу «Другие тяжелые неонатальные дисплазий». Также были переименованы многие прочие группы.

J. Spranger и P. Maroteauх разделили летальные остеохондродисплазии на 11 групп в зависимости от рентгенологических и анатомических проявлений. Целью данной классификации было облегчение дифференциальной диагностики, при этом патогенетическая связь с «семействами заболеваний» не являлась определяющей.

В наших статьях внимание акцентируется прежде всего на остехондродисплазиях, которые выявляются в неонатальном периоде. Хотя уже описано более 200 видов скелетных дисплазий, и в ближайшее время, вероятно, в качестве самостоятельных заболеваний будет описано еще больше, число тех, которые могут быть выявлены с помощью ультразвукового исследования в антенатальном периоде, не столь велико.
Большинство из них сопровождается уменьшением длины тела; для описания этого состояния в клинической практике используется термин «нанизм» (dwarfism).

Скелетная дисплазия | Определение и обучение пациентов – Ваш доктор 2020

Table of Contents:

Что такое скелетная дисплазия?

Основные моменты

  1. Скелетная дисплазия – это группа состояний, которые вызывают аномальное развитие костей.
  2. Это может привести к небольшому росту, необычным пропорциям конечностей и другим симптомам.
  3. Лечение и перспективы зависят от конкретного типа скелетной дисплазии.

Скелетная дисплазия – это медицинский термин для многих людей, называемых карликовыми. Это зонтичный термин, который включает в себя сотни условий, которые могут повлиять на рост костей и хрящей вашего ребенка. Типы скелетной дисплазии обычно классифицируются по участкам скелета.

Если ваш ребенок родился с скелетной дисплазией, у них будут аномальные различия в размере и форме их ног, рук, туловища или черепа. Они могут быть очень короткими по росту. У них также могут быть руки и ноги, которые не имеют нормальной пропорции с остальной частью их тела.

Скелетная дисплазия – это генетическое состояние. Это вызвано дефектом определенного гена, известного как генетическая мутация. Каждый тип скелетной дисплазии относительно редок. Но в целом, скелетная дисплазия затрагивает примерно одну из каждых 5 000 новорожденных, сообщают исследователи из «Генетики в медицине».

Каковы симптомы скелетной дисплазии?

Специфические симптомы скелетной дисплазии варьируются в зависимости от расстройства, которое имеет ваш ребенок. Их руки, ноги, туловище или череп, вероятно, будут развиваться с необычной формой, размером или обоими. Другие симптомы могут включать:

  • колючие пальцы
  • дупликация пальцев рук или ног
  • клубные ноги
  • недостающие конечности
  • недостающие ребра
  • переломанные кости
  • боль в суставах
  • сколиоз задержки развития
  • когнитивные нарушения (ранее известные как умственная отсталость)
  • Реклама

Причины

Что вызывает скелетную дисплазию?

Скелетная дисплазия – наследственное состояние. Это может быть вызвано многими различными типами генетических мутаций, которые передаются от родителей к детям. Эти мутации могут препятствовать нормальному росту костей вашего ребенка. В то время как скелетная дисплазия работает в семьях, вы можете передать это состояние своему ребенку, даже если у вас нет известной истории семьи.

Точный генетический дефект, ответственный за скелетную дисплазию вашего ребенка, может быть трудно определить. Наиболее распространенным типом скелетной дисплазии называется ахондроплазия. Это вызвано мутациями гена FGFR3 вашего ребенка. Большую часть времени родители детей, родившихся с ахондроплазией, имеют нормальный рост и рост.

Читать еще:  Натоптыш у ребенка на ступне

Другие распространенные типы скелетной дисплазии включают:

танатофорическую дисплазию, состояние, при котором у вашего ребенка развиваются чрезвычайно короткие конечности, дополнительные складки кожи на руках и ногах и недоразвитые легкие

  • гипохондроплазия, условие, при котором влияет на превращение хряща в кость в теле вашего ребенка и приводит к коротким плечам и ногам, а также к рукам и ногам, которые являются короткими и широкими кампумильными дисплазией
  • , часто смертельным заболеванием у новорожденных, что вызывает опасное поклонение длинным костям в ногах вашего ребенка и часто их руки, а также
  • несовершенства остеогенеза, расстройство, которое приводит к хрупким костям, которые легко ломают ахондрогенез
  • , расстройство, из-за которого ваш ребенок развивает короткие конечности и небольшое тело
  • РекламаРеклама Диагностика

Как диагностируется скелетная дисплазия?

Если ваш ребенок имеет скелетную дисплазию, они могут родиться с небольшим ростом. В других случаях они могут родиться с нормальным ростом и не развиваться позже. Вы или ваш врач могут обнаружить свое состояние, если голова вашего ребенка вырастает пропорционально остальной части тела.

Чтобы диагностировать скелетную дисплазию, врач вашего ребенка может сначала провести физическое обследование. Вероятно, они будут измерять рост, вес и окружность вашего ребенка. Вероятно, они будут измерять нижний и верхний сегменты тела вашего ребенка отдельно, чтобы оценить их пропорции. Они также могут задать вам вопросы о медицинской истории вашего ребенка и семьи.

Унаследованное состояние Скелетная дисплазия вызвана генетическими мутациями, которые влияют на рост и развитие костей. Ответственные гены передаются от родителей к их детям. Скелетная дисплазия может быть передана ребенку, даже если неизвестная история состояния, выполняющегося в семье.

Ваш врач может использовать рентгеновские снимки, сканирование магнитно-резонансной томографии (МРТ) или сканирование компьютерной томографии (КТ), чтобы помочь выявить и оценить деформации в костях вашего ребенка. В некоторых случаях они могут даже диагностировать скелетную дисплазию до рождения вашего ребенка, используя ультразвуковое исследование. Ваш врач, скорее всего, будет проводить обычное ультразвуковое исследование во время беременности или беременности вашего партнера. Во время экзамена они могут заметить аномалии в структуре кости вашего развивающегося ребенка или длине конечностей. Они могут заказать более подробное последующее ультразвуковое исследование, чтобы помочь диагностировать их состояние. Точный тип дисплазии может быть трудно диагностировать до тех пор, пока не родится ваш ребенок.

Врач вашего ребенка может также рекомендовать генетический и молекулярный анализ, чтобы помочь определить тип скелетной дисплазии, которую имеет ваш ребенок. Это может помочь им определить точную генетическую мутацию, вызывающую их состояние.

Как лечится скелетная дисплазия?

Врач вашего ребенка может работать с командой специалистов для разработки и предоставления плана лечения. Например, эти специалисты могут включать нейрохирургов, неврологов, ортопедов, офтальмологов, эндокринологов, радиологов, генетиков, физиотерапевтов, профессиональных терапевтов и других.

Врач вашего ребенка может назначить гормоны роста, чтобы помочь увеличить их рост. Этот тип лечения включает инъекции с иглами каждый день. Это может помочь увеличить рост вашего ребенка, но они, вероятно, все еще будут развиваться ниже среднего уровня, даже при лечении.

Их врач может также рекомендовать операцию. Например, если кости вашего ребенка сжимают спинной мозг или ствол мозга, педиатрическому нейрохирургу, возможно, потребуется удалить некоторые кости. Хирургия также может использоваться, чтобы помочь удлинить конечности вашего ребенка и вызвать рост костей. Но в этом типе операции есть много возможных осложнений. Он может включать несколько процедур и длительный период восстановления.

Врач вашего ребенка может также рекомендовать другие методы лечения и реабилитационную терапию, чтобы облегчить их симптомы, увеличить их независимость и улучшить качество жизни.

Что можно ожидать в долгосрочной перспективе?

Долгосрочная перспектива для вашего ребенка будет зависеть от типа дисплазии, которую они имеют. По данным Детской больницы Филадельфии, около половины плодов с скелетной дисплазией мертворождаются или умирают вскоре после рождения. Некоторые дети с этим заболеванием выживают в детстве. Другие выживают во взрослую жизнь. Многие из них живут относительно нормально.

Скелетные дисплазии с укорочением конечностей

II. Наследственные синдромы, сочетающиеся с задержкой роста.

Синдром Шершевского-Тернера

Моносомия по Х-хромосоме (45Х0), реже – делеция короткого плеча Х-хромосомы или его структурная аномалия. Аномалии Х-хромосомы приводят к нарушению эксперессии генов, контролирующих дифференцировку и функцию яичников. В результате развивается двусторонний гонадный дисгенез – формирование фиброзных тяжей на месте гонад.

Читать еще:  Мазь при воспалении суставов

Клиническая картина: основные клинические проявления – половой инфантилизм, первичная аменорея и задержка роста.

При рождении длина тела в среднем на 1 меньше популяционной, к 4-5 годам рост у большинства больных оказывается ниже нормы; в последующем отмечается дальнейшее его снижение. Пубертатный скачок роста отсутствует.

Конечный рост составляет в среднем 142-145 см.

Дифференцировка костного скелета отстает от хронологического возраста ребенка незначительно. В период пубертата у 92% больных вторичные половые признаки отсутствуют, наблюдается первичная аменорея. Вторичное оволосение развивается к 12-13 годам за счет эффектов надпочечниковых андрогенов. В редких случаях развивается спонтанный пубертат и менструальная функция, которая достаточно быстро истощается

Другие проявления дисморфизма:

– короткая шея (80%)

– крыловидная складка шеи (50%)

– низкий рост волос по задней поверхности шеи (80%)

– множественные пигментные невусы (60%)

– щитовидная грудная клетка (80%)

– широко расставленные соски (80%)

– cubitus valgus (70%)

– подковообразная почка (60%)

– микрогнатия, готическое небо (80%)

– другие (лимфатический отек кистей и стоп, выпуклые ногти, коарктация аорты, артериальная гипертензия и т.д.)

Учитывая вариабельность встречаемости классических проявлений дисморфизма, трудности распознавания фенотипически мозаичных форм, необходимо проведение кариотипирования у всехдевочек с задержкой роста.

Синдром Нунан.

Фенотипически близок к СШТ. В отличие от СШТ встречается у детей обоего пола, кариотип не изменен (46ХХ), половая функция сохранена (у мальчиков возможен центральный гипогонадизм). Тип наследования – аутосомно-доминантный, в семье есть родственники с аналогичным фенотипом. Размеры тела при рождении нормальные, до пубертата рост замедлен; пубертатный ростовой скачок имеет сниженную амплитуду. Конечный рост составляет 162,5 см для мужчин и 152,7 см для женщин.

Лечение: данные об эффективности использования препаратов ГР противоречивы, вероятнее всего использование рекомбинантного ГР не улучшает ростовой прогноз.

Синдром Дауна

Причина заболевания – дополнительная 21-я хромосома или часть ее длинного плеча, включающая фрагмент q21.1.

К наиболее типичным признакам относятся задержка умственного развития, мышечная гипотония, уплощение лица и затылка, брахицефалия, эпикант, короткие широкие ладони с поперечной бороздой.

Длина тела при рождении соответствует -1SD. Скорость роста до 6-9 месяцев заметно не отличается от нормы, но после резко замедляется, и в 3 года соответствует -3SD. Конечный рост составляет 140-160 см. У части детей выявляется соматотропная недостаточность.

Синдром Прадера-Вилли

Развитие заболевания связано с делецией проксимальной части 15-й хромосомы. Распространенность 1:15000.

Клиническая картина: мышечная гипотония, полифагия, ожирение, гипогонадизм, отставание психомоторного развития. Стопы и кисти мелкие, миндалевидные глаза, тентовидная верхняя губа.

Рост всегда ниже 50-й перцентили. Пубертатный ростовой скачок отсутствует. У многих детей (до 90%) выявляется снижение спонтанной или стимулированной секреции ГР.

Лечение: немногочисленный клинический опыт использования рекомбинантного ГР у детей с синдромом Дауна и Прадера-Вилли (доза 0.5 МЕ/кг в неделю) свидетельствует о положительном влиянии на темпы роста и динамику массы тела.

III. Скелетные диплазии

Скелетные дисплазии – гетерогенная группа заболеваний, обусловленных наследственными дефектами развития костной и хрящевой ткани. Характеризуется диспропорциональной задержкой роста и изменением размера и формы различных костей скелета.

Диагностика основана на анализе клинических и рентгенологических данных. Для многих заболеваний этой группы идентифицирован генетический дефект, что позволяет проводить молекулярную верификацию диагноза.

Скелетные дисплазии с укорочением конечностей

Ахондроплазия. Распространенность 0,5-1,5:10000.

В основе мутация гена 3 (рецептор ростового фактора фибробластов) на 4-й хромосоме. Тип наследования – аутосомно-доминантный с полной пенетратностью.

Клиническая картина: с рождения диспропорциональное телосложение с удлинением и сужением туловища и укорочением конечностей, особенно проксимальных сегментов.

Голова увеличена в размерах, лоб нависает, срединные структуры лицевого черепа гипоплазированы. Пальцы рук укорочены, кисти в форме трезубца. Варусная деформация голеней.

Мышечная гипотония, задержка моторного развития. Интеллект сохранен. Нередко имеется ожирение.

Средний конечный рост у мужчин 131 см, у женщин 124 см.

Гипохондроплазия. В 60% случаев представляет аллельный вариант ахондроплазии. Характер наследования, вероятно, доминантный.

Клиническая картина стерта. Умеренно выраженное укорочение конечностей, преимущественно проксимальных сегментов, диспропорциональность может выявляться только при оценке соотношения длины верхнего и нижнего сегмента. Череп несколько увеличен, но форма его не изменена. Нет искривления большеберцовых костей. Кисти обычной формы, пальцы рук несколько укорочены. Основной рентгенологический признак – отсутствие каудального расширения интерпедункулярных промежутковв поясничном отделе позвоночника.

Конечный рост у мужчин 145-165 см, у женщин 133-155 см.

| следующая лекция ==>
К вопросу о лечении синдрома Зудека | Карл Густав Юнг. Синхронистичность

Дата добавления: 2016-07-29 ; просмотров: 246 | Нарушение авторских прав

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector